补肾药抗抑郁的研究进展之肉苁蓉

*李龙龙，周亚兰，高丽娟，吕若琳，周娅楠，刘 立

( 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

摘要 有研究发现，抑郁症的发病机制主要有单胺类神经递质假说、脑源性神经营养因子假说、下丘脑 － 垂体 － 肾上腺轴等。目前中医药治疗抑郁症的研究较为热门，中医药具有多靶点、副作用少等优势。现代药理学研究发现部分补肾药具有抗抑郁效果，其作用机制不一，大多作用于脑神经递质和脑源性神经营养因子从而发挥抗抑郁作用。归纳总结了补肾药淫羊藿、巴戟天、仙茅、杜仲、续断、肉苁蓉、菟丝子、枸杞子、黄精、石斛抗抑郁的机制，为从肾论治抑郁症及选药提供参考。

关键词: 抑郁症; 郁病; 中药; 补肾; 机制; 进展

中图分类号: Ｒ749． 4 文献标志码: B doi: 10． 3969 /j． issn． 1001 － 6910． 2020． 08． 26

抑郁症以显著而持久的心境低落、能动性减低、意志减退、愉悦感丧失为主要症状。抑郁症发病率高、致残率高，严重威胁人们的身心健康，带来严重的社会和经济负担。2010 年，抑郁症排名第二，占全球疾 病 的 8． 2% 。WHO 的 预 测 显 示: 到 2030 年，抑郁症将成为全球疾病负担的首要原因( 世卫组织报告 EB130 /9． 2011) ［1］。目前，国内外上市的抗抑 郁 西 药 主 要 是 以 单 胺 类 递 质 学 说 为 指导［2］，作用机制单一，起效时间长，治疗效果个体差异明显，且副作用大，存在一定的自杀风险。中药具有多靶点治疗、毒副作用小的特点，在抑郁症治疗中具有增效减副的优势。笔者对目前抗抑郁补肾药研究进行综述，以期为抗抑郁新药的研发和应用提供理论依据。

补肾药抗抑郁的研究

1.1 淫羊藿

淫羊藿归肾、肝经，具有补肾壮阳的功效。淫羊藿成分众多，包括黄酮、淫羊藿苷、多糖、木酯素等成分。现代研究发现淫羊藿抗抑郁的有效成分为淫羊藿苷。Gong 等［3］通过腹腔注射皮质醇建立大鼠抑郁模型，用淫羊藿苷进行干预，结果表明: 淫羊藿苷能明显提高大鼠糖水偏好度、海马区脑源性神经营养因子( BDNF) 表达水平，能明显减少水中不动时间，降低皮质醇含量，从而逆转其导致抑郁发作的病理过程。张聪等［4］的研究发现，淫羊藿苷能明显提高抑郁大鼠敞箱实验得分和糖水偏好度，降低强迫游泳不动时间，并显著提高大脑皮层、纹状体、海马内单胺类神经递质去甲肾上腺素 ( NE) 、多 巴 胺( DA) 和 5 － 羟色胺( 5-HT) 的含量。谷氨酸系统具有神经可塑性，影响认知和情感的功能。谷氨酸代谢型和离子型受体与抑郁症的发生关系密切［5］。张笑笑等［6］通过淫羊藿苷干预子代抑郁大鼠发现，淫羊藿苷能显著提高谷氨酸代谢型受体 1、受体 5和谷氨酸转运体的蛋白的表达，从而改善大鼠抑郁症状。同时有文献［7］报道，淫羊藿苷可以使神经细胞维持正常细胞形态和正常生理功能，保护和抑制神经元的损伤和凋亡。

1.2 巴戟天

巴戟天归肾、肝经，具有补肾助阳的功效。巴戟天主要成分有糖类、环烯醚萜苷类、蒽醌类和甾醇类等，其抗抑郁的主要成分为巴戟天寡糖［8］。徐德峰等［9］通过慢性应激抑郁大鼠研究巴戟天寡糖抗抑郁的机制发现，巴戟天寡糖能明显改善抑郁大鼠的行为学，提高大鼠海马区谷氨酸受体亚单位 － 1 ( GluＲ1) 、BDNF、突触蛋白 － 1 等的表达水平，证实巴戟天寡糖是通过调节 BDNF 通路并改善突触可塑性来发挥抗抑郁作用的。蔡兵等［10］发现巴戟天寡糖能明显提高小鼠脑内 5-HT、DA 的含量，提示其可能作用于神经递质系统而具有抗抑郁功效。邓朔等［11］采用巴戟天寡糖对抑郁症患者进行治疗，发现其能明显提高抑郁症患者血浆中 BDNF、胶质源性神经营养因子( GDNF) 的表达水平，从而改善抑郁患者的临床症状。针对巴戟天药理成分的实验发现，巴戟甲素明显提高大鼠脑内单胺类神经递质( 5-HT、NE、DA) 的含量，同时保护和抑制海马区神经元的损害或凋亡［8，12］。

1.3 仙茅

仙茅归肾、肝经，具有温肾壮阳、祛寒除湿的功效。仙茅的主要药理成分有环木菠萝烷型三萜及糖苷、甲基苯酚等。傅增辉等［13］发现仙茅苷能保护和抑制大鼠海马区神经元的损伤及凋亡，主要作用机制是通过提高海马区雌激素受体及淋巴瘤因子 － 2 ( Bcl-2) 的水平表达、降低 BCL-2 相关 X 蛋白( Bax)水平表达起到保护神经元的作用; 张月［14］的实验研究发现，仙茅苷能明显提高抑郁大鼠糖水偏好度、敞箱实验水平得分和垂直得分等行为学的指标; 发现仙茅苷抗抑郁的机制是抑制下丘脑 － 垂体 － 肾上腺( HPA) 轴功能的亢进，降低血中皮质醇的含量和下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子( CＲF) 的表达水平; 还发现仙茅苷能降低免疫因子白介素 － 1β( IL- 1β) 、肿瘤坏死因子 － α( TNF-α) 在大鼠海马中的含量，提高海马和前额叶中 BDNF 的表达水平。

1． 4 杜 仲

杜仲归肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨的功效。杜仲的主要药理成分有杜仲苷、桃叶珊瑚苷和黄酮类的化合物。研究［15］发现，杜仲总黄酮通过提高脑组织中过氧化物酶的活性等来保护神经元。辛卫云［16］发现，杜仲总黄酮能明显提高围绝经期合并抑郁模型小鼠的自主活动次数，显著缩短水中游泳、悬尾的不动时间，且能增加脑内 5-HT、DA 及血清中雌二醇的含量，从而改善小鼠的抑郁症状。

1． 5 续 断

续断归肝、肾经，具有补益肝肾、强筋健骨等功效。续断的主要药理成分有挥发油类、三萜皂苷类、生物碱类等。研究［17］发现，续断总皂苷能预防和保护神经细胞的变性或凋亡，从而改善海马组织的病理损害。洪汝等［18］发现续断的提取物能提高血清中谷胱甘肽过氧化物酶的含量及超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛的含量，使抗凋亡蛋白 － 2 和抑制促凋亡蛋白在海马中的表达升高，从而预防和保护海马神经元的凋亡。杜仲丸的组成为杜仲和续断两药等量配伍。段卫华等［19］在杜仲丸对抑郁小鼠的研究中发现，杜仲丸、杜仲和续断都能减少小鼠悬尾不动时间，改善小鼠旷敞实验的行为学; 发现续断和杜仲单味药均能改善抑郁小鼠抑郁的症状，但综合比较，两味药单独的抗抑郁效果弱于两药相互配伍。

1． 6 肉苁蓉

肉苁蓉归肾、大肠经，具有补肾助阳、润肠通便的功效。其药理成分主要有环烯醚萜苷、苯乙醇苷·74· 中医研究 2020 年 8 月 第 33 卷 第 8 期 TCM Ｒes． August 2020 Vol． 33 No． 8类、糖类、多肽等化合物，其中含量最高的是苯乙醇苷类。苯乙醇苷类使半胱氨酸蛋白酶 － 3( caspase- 3) 的活性降低，能有效地预防和抑制神经元的凋亡，并能提高脑中多巴胺，使 BDNF 的 mＲNA 及蛋白质的表达水平升高，减少神经元的凋亡［20 － 21］。有研究［22］表明，肉苁蓉多糖能提高海马神经突触的可塑性。魏珍珍［23］发现，肉苁蓉苯乙醇苷能显著提高围绝经期大鼠的敞箱实验水平得分和垂直得分，其可能机制是调节雌二醇和睾酮分泌紊乱从而改善抑郁状态。文献［24］报道了肉苁蓉提取物对慢性不可预知刺激致抑郁模型大鼠的干预实验，结果发现，肉苁蓉提取物能明显提高大鼠糖水偏好度和旷敞实验得分，缩短不动时间，提高海马 BDNF、5-HT 的表达水平，改善海马神经元细胞形态学，具有保护神经元凋亡的作用，从而证实肉苁蓉提取物具有抗抑郁的作用。

1． 7 菟丝子

菟丝子归肾、肝、脾经，具有补肾益精、养肝明目、止泻安胎的功效。菟丝子的主要药理成分有皮素、皂类、黄酮类化合物。彭申明等［25］实验发现，菟丝子总黄酮可提高脑中 Bcl-2 的水平、抑制 Bax 的表达从而增强神经元的可塑性，保护神经元的凋亡，并能增强丘脑 － 脑垂体 － 性腺轴的功能。刘海云等［26］发现菟丝子提取物能明显提高失眠模型大鼠血清中的 5-HT 的含量，认为菟丝子提取物抗抑郁的可能机制是调节单胺类神经递质的含量。目前菟丝子单味药物抗抑郁的研究很少，配伍的复方抗抑郁的实验研究较多，如左归降糖解郁方的组方中有菟丝子。实验研究发现，左归降糖解郁方能明显改善抑郁大鼠行为学指标，降低 IL-1β、TNF-α 等免疫因 子 的 水 平，保护抑郁大鼠海马神经元的凋亡［27 － 28］。

1． 8 枸杞子

枸杞子归肝、肾经，具有滋补肝肾、益精明目的功效。枸杞子主要含有甜菜碱、多糖、硫胺素、氨基酸及微量元素等，其中枸杞多糖为主要成分。周健等［29］通过研究枸杞对慢性心理应激抑郁大鼠的影响发现，枸杞能明显改善抑郁大鼠行为学，调节抑郁大鼠 HPA 轴的功能，使抑郁大鼠血清中皮质醇的含量明显下降，并减低大鼠海马区谷氨酸受体的表达水平，起到对海马神经元的保护作用。枸杞通过调节 HPA 轴和保护海马神经元发挥抗抑郁功效［30］。

1． 9 黄 精

黄精归脾、肺、肾经，具有补气养阴、健脾润肺、益肾的功效。黄精的主要药理成分有黄精多糖、黄精总苷。祝凌丽等［31］采用黄精总皂苷干预应激抑郁模型大鼠，结果发现黄精总苷能明显改善抑郁大鼠糖水偏好度，增加自主活动次数，提高大脑皮层和海马的 BDNF 和酪氨酸激酶的表达水平。耿甄彦等［32］发现黄精总苷能增加抑郁模型小鼠自主活动次数，缩短逃避潜伏期，提高脑组织中 5-HT、NE、DA的含量。魏浩洁等［33］发现，黄精总苷能明显提高抑郁大鼠海马的 5 － 羟色胺受体( 5-HT1AＲ) 、蛋白激酶 A( PKA) 、反应元件结合蛋白( CＲEB) 蛋白表达水平，其抗抑郁机制可能通过 5-HT1AＲ-c AMP- PKA-CＲEB 信号通路发挥抗抑郁功效。陈程等［34］发现黄精总苷能明显提高 5 － 羟色胺 1A 受体的表达，降低 β-arrestin2、akt 的表达从而改善大鼠抑郁症状，表明黄精总苷抗抑郁的另一个机制是调节 5- HT1AＲ/β-arrestin2 /akt 信号通路。黄莺等［35］ 发现抑郁模型大鼠血清中微量元素锌、铜、镁、锰的含量显著下降，经过黄精总苷的干预，上述元素在大鼠体内的含量增高，考虑其抗抑郁的作用可能与改善大鼠体内微量元素的含量有关，为抗抑郁提供了新的思路。胡婷婷等［36］以黄精联合氟西汀治疗抑郁，发现该疗法能明显降低汉密尔顿抑郁量表得分，在改善抑郁症状的同时能有效地降低药物副作用。

1． 10 石 斛

石斛归胃、肾经，具有益胃生津、滋阴清热的功效。石斛的主要药理成分有石斛多糖、石斛碱、石斛胺等。林牧［37］发现，石斛能明显减低大鼠皮层炎症因子 IL-1β、TNF-α、环氧合酶-2 ( COX-2) 的基因表达水平，减轻神经元的损伤，对神经元起保护作用。姜宁等［38］选择石斛提取物治疗抑郁模型小鼠以探讨石斛抗抑郁的作用机制，结果发现石斛提取物可以明显改善抑郁小鼠的行为学，并能显著提高抑郁小鼠海马和皮层中单胺类神经递质 5-HE、NE、DA的含量，初步得到石斛抗抑郁的作用机制可能与调节脑内神经递质水平有关。

2 讨 论

综上所述，目前发现补肾阳、肾阴的药物大多具有较好的抗抑郁效果，符合中医理论从肾论治抑郁症。抗抑郁主要从补肾阳和滋肾阴的角度出发。肾为一身阳气之本，肾阳足则能鼓动一身之阳气，温煦各脏腑。滋肾阴填肾精，肾精足则上充养于脑，髓海·75· 中医研究 2020 年 8 月 第 33 卷 第 8 期 TCM Ｒes． August 2020 Vol． 33 No． 8足则神志清明。目前抑郁症发病机制尚未完全阐述清楚。现有补肾药抗抑郁的机制主要基于单胺类神经递质系统、海马 BDNF 及海马组织形态学的角度进行研究; 少数药物可以调节 HPA 轴功能的亢进，调节免疫功能及部分信号通路起抗抑郁效果。中药抗抑郁具有多机制多靶点的特点，但机制领域研究较空白。中医药抗抑郁已成为研究的热点，挖掘及探索中医药抗抑郁的前景广阔，同时中医药抗抑郁也突出了中医药增效减副的特色优势。

参考文献

［1］CZEéH B，FUCHS E，WIBOＲG O，et al． Animal models of major depression and their clinical implications［J］． Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry， 2016，64: 293 － 310．

［2］张潇，田俊生，刘欢，等． 抗抑郁中药新药研发进展［J］．中国中药杂志，2017，42( 1) : 29 － 33．

［3］GONG M J，HAN B，WANG S M，et al． Icariin reverses cor- ticosterone-induced depression-like behavior，decrease in hippocampal brain-derived neurotrophic factor ( BDNF) and metabolic network disturbances revealed by NMＲ-based metabonomics in rats［J］． Journal of Pharmaceutical ＆ Bio- medical Analysis，2016，123: 63 － 73．

［4］张聪，卢慧勤，胡楚璇，等． 淫羊藿苷对慢性不可预知温和刺激诱导的大鼠抑郁行为和神经递质水平的影响［J］． 中国药学杂志，2018，53( 15) : 1280 － 1284

［6］张笑笑，林天炜，张君利，等． 淫羊藿苷对产前应激子代大鼠抗抑郁作用研 究［J］． 中国药理学通报，2017，33 ( 7) : 987 － 991．

［7］路宇仁，陈昳冰，崔元璐，等． 淫羊藿苷药理作用研究进展［J］． 中国实验方剂学杂志． 2018，24( 17) : 209 － 220．

［8］魏京邑，岳广欣． 巴戟天抗抑郁成分药理机制研究进展［J］． 中医药通报，2017，16( 2) : 67 － 69．

［9］徐德峰，宓为峰，张素贞，等． 巴戟天寡糖抗抑郁作用机制研究［J］． 中国临床药理学杂志，2015，31( 15) : 1539 －1542．

［10］蔡兵，崔承彬，陈玉华，等． 中药巴戟天抗抑郁作用的大小鼠模型三级组合测试评价［J］． 解放军药学学报， 2005，7( 5) : 321 － 325．

［11］邓朔，宓为峰，徐意，等． 巴戟天寡糖对抑郁症患者血浆BDNF，GDNF，VEGF 和 IGF-1 水平的影响［J］． 中国新药杂志，2017，26( 20) : 2454 － 2458．

［12］陈地灵． 巴戟天低聚糖巴戟甲素抗老年痴呆药效及作用机制研究［D］． 广州: 广州中医药大学，2012．