肉苁蓉治疗阿尔茨海默病药理作用研究进展

高宇宏，柯尊记

上海中医药大学生物化学教研室、神经科学研究中心，上海市健康辨识与评估重点实验室(上海201203)

【摘要】从肉苁蓉的概况、化学成分、药理作用方面综述肉苁蓉治疗阿尔茨海默病研究进展。中医治疗阿尔茨海默病多以补肾为主，肉苁蓉补肾阳、益精血，是中医治疗阿尔茨海默病的常用药。肉苁蓉具有抗氧化、抗炎与调节免疫、促进代谢和保护神经等作用，在防治阿尔茨海默病方面有良好的应用前景。

【关键词】肉苁蓉;阿尔茨海默病;补肾阳;抗氧化;抗炎与调节免疫;神经保护;综述

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最常见的中枢神经系统的退行性疾病之一。临床上以认知衰退、进行性记忆丧失、性情改变、语言不协调，最终导致痴呆进一步发展，失去自主生存能力为主要表现。AD在病理学上的表现主要有β淀粉样多肽(β-amyloid peptide)积聚成的淀粉样蛋白斑，大量的高度磷酸化的微管相关蛋白(tau protein)组成的神经纤维缠结，以及胆碱能神经元的死亡［1］。目前认为，AD的发病机制包括β淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉积、Tau蛋白过度磷酸化、细胞凋亡、炎症反应、神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常、AD相关基因突变及多型性假说等［2］。此外，全基因组扫描(GWAS)研究显示，数十个基因与AD相关，但位于21号染色体上的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)，14号染色体上的早老素1(PSEN1)，1号染色体上的早老素2(PSEN2)，以及19号染色体上的载脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)，是与AD致病性关系最密切的易感基因［3］。

肉苁蓉补肾阳、益精血，是中医治疗大脑神经病变的常用药。现代研究发现，肉苁蓉对脑神经有保护作用，不仅可用于阿尔茨海默病，还常用于治疗帕金森、血管性痴呆等疾病。本文通过综述相关研究进展，对肉苁蓉脑神经保护作用进行总结，进而为阿尔茨海默病的防治提供科学依据及借鉴。

1肉苁蓉概况

肉苁蓉(Cistanche deserticola Ma)，别名疆芸、寸芸、苁蓉，分布在以内蒙古阿拉善高原和新疆北疆为中心的两大生产区［4］。肉苁蓉属植物为寄生植物，其寄主为防沙固沙植物梭梭、柽柳属植物、盐爪爪、红砂、珍珠柴等［5］。《神农本草经》最早记录了肉苁蓉的作用:“主五劳七伤，补中，除茎中寒热痛，养五脏，理阴，益精气，妇人癥瘕。”唐代甄权所著的《药性论》记载肉苁蓉“益髓，悦颜色，延年，治妇人血崩，壮阳，大补益，主赤白下”。《中华人民共和国药典》收载的肉苁蓉的基源鉴定为列当科植物肉苁蓉(Cistanche deserticola Y．C．Ma)或管花肉苁蓉［Cistanche tubulosa(Schrenk)Wight］的干燥带鳞叶的肉质茎，多于春季苗未出土或刚出土时采挖，除去花序，切段，晒干。肉苁蓉味甘、咸、性温，归肾、大肠经，功效补肾阳、益精血，润肠通便。

2肉苁蓉的化学成分

肉苁蓉的主要化学成分包含苯乙醇苷类(phenylethanoid glycosides，PhGs)化合物松果菊苷(echinacoside，Ech)、毛蕊花糖苷(acteoside，Act)、肉苁蓉多糖(polysacchrides of cistanche deserticola，CDPS)、甜菜碱、木质素类、环烯醚萜及其他苷类、氨基酸、丁香酚、挥发油等［6］。肉苁蓉还含有丰富的微量元素，包括铁、锰、锌、铜、钙、镁、钼、钴等［7］。PhGs是肉苁蓉的主要有效活性成分，不同品种肉苁蓉的化学成分有明显差异，管花肉苁蓉松果菊苷的含量较高，几乎是其他品种的6倍;管花肉苁蓉有效成分种类也更丰富，如苯乙醇苷类在管花肉苁蓉中可分离出19种之多，而其他品种肉苁蓉只能得到12种［8］。不同采收和加工方法影响肉苁蓉不同活性成分的含量，如切片杀酶的方法可获得较多的松果菊苷和毛蕊花糖苷;直接干燥的方法可获得较多的半乳糖醇［9］。炮制方法也是影响肉苁蓉成分和作用的因素，肉苁蓉酒炙增加苯乙醇苷类化合物松果菊苷、毛蕊花糖苷含量，而8-表马钱酸、丁二酸、京尼平苷的量则下降［10］。肉苁蓉经酒炙后可避免滑肠致泻的副作用，同时增强温肾助阳功能［11］。

3肉苁蓉的药理作用

现代生物医学研究显示，肉苁蓉有抗氧化、调节免疫和延缓衰老的作用，还有保肝［12］、抗癌［13］、抗辐射［14］、降血糖［15］、抗变态反应、抗炎、抗恶性细胞增殖［16］，以及改善造血［17］等功能。肉苁蓉的化学组分苯乙醇苷类可以通过增加氧化酶的酶活性从而预防高原肺水肿和高原脑水肿［18］，肉苁蓉也用于治疗骨质疏松和促进骨折愈合［19］。这里主要总结肉苁蓉神经保护方面的作用。

3.1抗氧化作用氧化应激是AD的主要病理生理学过程之一，抗氧化剂通常被认为对AD有保护作用。肉苁蓉总苷(Glycosides of cistanche，GCs)在体内、体外均具有抗氧化活性［20］。GCs保护小鼠脑缺血/再灌注引起的脑损伤，可以提高脑组织超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)活性，并降低丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量［21］。

GCs改善血管性痴呆模型大鼠的空间学习记忆能力［22］及D-半乳糖和铝诱导的小鼠记忆能力减退［23］;改善Aβ所致的AD模型大鼠学习记忆能力［24］。GCs也可通过提高自由基清除酶活性，降低脂质过氧化反应，以及脑组织钙含量，从而抑制喹啉酸诱导的脑细胞凋亡。GCs还可通过调节脑内氧化代谢水平，改善随年龄增加而恶化的SAMP8小鼠空间学习记忆能力和海马椎体细胞的存活率［25-26］。GCs在体外可保护细胞毒1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶(MPTP)引起的神经元凋亡［27］。

3.2抗炎与免疫调节作用AD的炎症假说日益受到关注，小胶质细胞激活、大量的细胞因子和免疫补体蛋白释放是AD的另一重要病理生理过程。苯乙醇苷类(Phenylethanoid Glycosides，PhGs)和毛蕊花糖苷(Acteoside，Act)均能有效抑制脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)诱导的炎症因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(NO)等［28］。松果菊苷(Echinacoside，Ech)能促进衰老小鼠胸腺和脾脏质量的增加［29］。

GCs能显著加强D-半乳糖诱导的衰老小鼠淋巴细胞转换能力、腹腔巨噬细胞吞噬功能、NK细胞活性、CD4+T细胞和CD8+T细胞含量、外周血IL-2含量，这些表明肉苁蓉具有增强免疫力的作用［30］。Ech可通过调节脑内NF-κB通路而保护MPTP引起的脑内多巴胺能神经元死亡［31］。临床研究表明，肉苁蓉总苷胶囊治疗48周可以延缓中度AD患者的认知能力减退、海马体积萎缩，并降低AD患者脑脊液中总tau蛋白和炎症因子的水平［32］。

3.3神经保护作用AD的主要病理特征是内侧隔核、海马、颞叶和内嗅皮质等学习记忆相关脑区的神经元和突触丢失，保护神经、延缓神经元死亡和突触丢失是防治AD的最终目标。作为补阳中药，肉苁蓉的甲醇浸出物中80%为碳水化合物，这种粗提物按每千克体质量1克的量给小鼠连续灌胃3天，心肌ATP的产生可增加100%［33］。

肉苁蓉多糖保护大鼠双侧海马注射Aβ25-35引起的神经元死亡和学习记忆能力减退［34］。毛蕊花糖苷可保护兴奋性氨基酸引起的大脑皮质神经元死亡和1-甲基4-苯基吡啶离子(MPP+)引起的中脑多巴胺能神经元毒性作用［35-36］。Act还可抑制Caspase-3活性保护鱼藤酮引起的神经元死亡［37］。Act也可保护Aβ诱导的神经元死亡［38］。Act/Ech预处理可以调节神经营养因子的表达，保护MPP+引起的氧化应激、内质网应激所导致的中脑多巴胺能神经元死亡［39－40］。

肉苁蓉提取物能增加C6细胞中神经生长因子(nerve growth factor，NGF)的水平，促进PC12细胞的神经突起的延伸，刺激小鼠皮质和海马区NGF的产生，促进海马区神经细胞的分化、轴突生长和突触形成［41］。Ech可增加胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)和脑源神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达［42］。Ech还可以活化神经营养因子受体Trk A，激活其下游信号通路，抑制细胞色素C的释放和Caspase-3的活化［43］。另有研究表明，Ech可抑制活性氧引起的细胞内游离Ca的累积，从而保护神经元［44］。GCs可通过减少tau蛋白的磷酸化，增加二氢嘧啶酶相关蛋白-2的表达而保护海马神经元［45］。

肉苁蓉可抑制AD小鼠模型β-淀粉样蛋白斑沉积，修复胆碱能神经元的功能，并改善认知功能障碍［46］。

4小结

目前，食品药品监督管理局批准的治疗AD的药物主要是胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。这类药物只是调节脑内的神经递质含量，改善早期AD的症状。有希望发展为保护神经元而延缓AD发展的药物包括神经营养因子，改善神经细胞新陈代谢的药和传统中医药［47］。含肉苁蓉的经典复方有济川煎、地黄饮子、无比山药丸、加味四斤丸、菟丝子丸、苁蓉丸、参茸丸、润肠丸等;此外，现代制剂肉苁蓉总苷胶囊、红芸口服液、杞芸口服液、苁蓉四倍丸、还少丹、金匮肾气丸、聪愚汤等都是目前临床常用的含肉苁蓉制剂［48］。

GCs的急性和遗传毒性试验，没有发现异常［49］;GCs未表现出致突变性，且对动物血液生化指标、器官的正常生长发育等均无明显不良影响［50］，肉苁蓉对孕期大鼠也没有毒性或致畸作用［51］。随着对肉苁蓉研究的不断深入，肉苁蓉在防治神经退行性疾病方面的神经保护作用显示出了良好的前景。肉苁蓉的活性成分Act可以通过血脑屏障，但Act和Ech的生物利用率低。参照中医的理法方药，改进中药传统制剂，如采用PhGs脂质体、纳米颗粒、磷脂复合物等方法，可以提高肉苁蓉的生物利用度［52］。对肉苁蓉和含肉苁蓉复方的深入研究将为防治AD提供有效思路。

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